五十年來，基因治療的神話不斷被暢想。美國時間2023年6月22日，Sarepta公司宣布，ELEVIDYS作為全球首款杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的一次性基因療法獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療4-5歲可獨(dú)立行走的DMD兒童，再創(chuàng)歷史性里程碑。

DMD是常見的X連鎖隱性遺傳性肌肉變性疾病，在男性新生兒中的發(fā)病率約為1/3500。通過基因檢測，93.1%的患者具有遺傳學(xué)病因，為早期的基因治療奠定基礎(chǔ)。DMD的致病基因?yàn)榭辜∥�縮蛋白基因，位于染色體Xp21.2區(qū)，全長約2.2Mb，共包含79個外顯子，是已知最大的人類基因；它們負(fù)責(zé)制造抗肌萎縮蛋白（dystrophin），而這是一種對肌肉細(xì)胞健康必不可少的蛋白質(zhì)。DMD基因突變以外顯子缺失/重復(fù)為主，基因內(nèi)部外顯子及側(cè)翼區(qū)域的點(diǎn)突變次之。由于基因突變，患者肌肉組織缺少抗肌萎縮蛋白，致使肌肉無力并漸進(jìn)性肌肉損失。大多數(shù)患兒在12歲時都無法行走，并會在30歲左右死亡。

ELEVIDYS療法概況

Sarepta是一家商業(yè)階段的生物制藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療罕見疾病的療法。目前公司已有三款針對DMD的反義寡核苷酸藥物獲批上市（EXONDYS 51、VYONDYS53、AMONDYS45）。ELEVIDYS的研發(fā)代號為SRP-9001，旨在通過在肌肉組織中定向產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的功能成分來解決DMD的根本原因；將截短了的抗肌萎縮蛋白（迷你DMD）的轉(zhuǎn)基因包裝在AAV病毒載體中，單次靜脈注射使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效。與大多數(shù)基因療法存在一個區(qū)別，因?yàn)槌�大尺寸的DMD基因無法容納在常規(guī)的基因治療病毒中，微型版本的基因克服了這一問題。盡管缺失了完整的DMD基因，因?yàn)楹诵某煞秩匀淮嬖冢瑤缀蹩梢园l(fā)揮與完整基因相同的作用。

ELEVIDYS此前已獲得FDA快速通道認(rèn)定，在美國獲得了罕見兒科疾�。≧PD）認(rèn)定，在美國、歐盟、瑞士和日本獲得了孤兒藥認(rèn)定（ODD）。以下為藥物說明書的部分信息。

單劑量靜脈注射一次性治療，推薦劑量為1.33×1014基因組拷貝總數(shù)（vg)/kg，以<10mL/kg/小時的速率于1-2內(nèi)完成注射。

禁用于DMD基因中外顯子8和/或外顯子9缺失的患者；接受治療者需符合抗AAVrh74總結(jié)合抗體滴度<1:400，無感染發(fā)生或感染痊愈，肝功能、血小板、肌鈣蛋白I均正常。

建議患者在ELEVIDYS輸注前后進(jìn)行全身皮質(zhì)類固醇治療；當(dāng)有需要時調(diào)整皮質(zhì)類固醇治療方案。如果懷疑急性嚴(yán)重肝損傷，建議咨詢專家。

免疫介導(dǎo)的肌炎。在臨床試驗(yàn)中，在DMD基因中涉及外顯子8和/或外顯子9的缺失突變患者中，在ELEVIDYS輸注后約1個月觀察到免疫介導(dǎo)的肌炎。觀察到嚴(yán)重肌無力的癥狀，包括吞咽困難、呼吸困難和發(fā)聲減退。

對于DMD基因在外顯子1 至17和外顯子59至71之間存在突變的患者，ELEVIDYS治療的可用數(shù)據(jù)有限。這些區(qū)域缺失的患者可能面臨嚴(yán)重免疫介導(dǎo)性肌炎反應(yīng)的風(fēng)險。

不良反應(yīng)。臨床研究中報告的最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）是嘔吐、惡心、肝功能檢查升高、發(fā)熱和血小板減少。

臨床試驗(yàn)概況

ELEVIDYS的加速批準(zhǔn)是基于骨骼肌中微型肌營養(yǎng)不良蛋白表達(dá)的增加。一般的新藥申報上市，都需要一期二期和三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果出來后才申報。SRP-9001因?yàn)槭莾嚎坪币姴∮盟�，走的是快速審評通道，在二期臨床試驗(yàn)的結(jié)果出來后，就率先申報。至今為止，SRP-9001已經(jīng)積累了182.75患者年，其中最長的一個患者使用后5年的數(shù)據(jù)。Sarepta所提交的生物制品許可申請（BLA）包括3項(xiàng)臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)：I/II期SRP-9001-101、II期SRP-9001-102和III期SRP-9001-103（也稱為ENDEAVOR），以及這3項(xiàng)臨床研究的綜合分析，比較了功能結(jié)果與傾向性評分匹配的外部對照（EC）。

SRP-9001-101是項(xiàng)單中心開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，以評估SRP-9001材料的單劑量臨床過程的安全性、耐受性和概念證明。隨訪時長已達(dá)四年，接受治療的受試者(n=4，治療時年齡為4-7歲)的NSAA評分在治療前后提高了7分。目前這些受試者都已平安長大，平均年齡超過9歲。

SRP-9001-102是雙盲、1:1隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，納入41名4－7歲DMD患者。包括兩個主要終點(diǎn)，12周時微肌營養(yǎng)不良蛋白的表達(dá)和48周時與對照組相比NSAA總評分的變化。

SRP-9001-103是項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，納入了38例DMD患者，其中20例參與者年齡為4~7歲，治療1年后，患者的運(yùn)動能力顯著改善，NSAA評價表中表現(xiàn)出3.8分，用最小二乘法調(diào)整后為3.2分，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0001)。

對三項(xiàng)研究一年功能數(shù)據(jù)的綜合分析顯示，接受SRP-9001治療的患者的NSAA總評分在治療前后提高了3.1分，經(jīng)最小二乘法調(diào)整后為2.3分。與對照組相比，治療組的NSAA總評分提高了2.4分(P=0.001)。

ELEVIDYS的三期臨床試驗(yàn)SRP-9001-301(也稱為EMBARK)還在進(jìn)行，這是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究，招募了125名患者。主要終點(diǎn)將評估與安慰劑組相比，患者52周的NSAA總分評估。EMBARK的主要特點(diǎn)包括按年齡和NSAA評分對受試者進(jìn)行分類，至少有50%的4至5歲患者參加。納入標(biāo)準(zhǔn)包括在篩選前至少12周穩(wěn)定每日口服劑量皮質(zhì)類固醇和小于1:400的rAAVrh74抗體滴度。預(yù)計這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果將會在今年晚些時候公布，而FDA可能根據(jù)此試驗(yàn)數(shù)據(jù)考慮擴(kuò)大藥物的使用范圍，使其能夠被用于6-7歲DMD患者的治療。

近日，Sarepta官網(wǎng)還發(fā)布了SRP-9001-303（ENVISION）臨床試驗(yàn)在美國啟動患者招募，將以72周的雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，評估SRP-9001對可獨(dú)立行走或臥床的DMD大齡患者的療效與安全性，以支持未來該新療法適應(yīng)癥人群的擴(kuò)展�？梢�，Sarepta對DMD治療懷有遠(yuǎn)大抱負(fù)，滿懷信心地全力推進(jìn)ELEVIDYS在全球的開發(fā)和制造；針對ELEVIDYS在全球的布局，2019年12月Sarepta與羅氏達(dá)成合作，美國以外患者獲得ELEVIDYS治療亦有望快速實(shí)現(xiàn)。

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