Nusinersen是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療SMA的藥物，目前還沒有針對(duì)成人的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究發(fā)表。自2018年9月，Nusinersen開始用于1型和2型SMA的成人患者治療，2019年8月開始用于3型患者，本研究的目的是嚴(yán)重I至III型的成人患者中Nusinersen治療的真實(shí)臨床經(jīng)驗(yàn)。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種常染色體隱性遺傳病，由位于5號(hào)染色體q區(qū)的存活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（SMN）1基因純合子缺失引起，因此也常稱為5q-SMA，主要表現(xiàn)為以脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化變性和丟失導(dǎo)致的肌無力和肌萎縮，主要分為5個(gè)亞型。在一項(xiàng)自然史研究中，所有亞型的運(yùn)動(dòng)功能都隨著時(shí)間的推移而下降，在成人中尤為顯著。在存活到成年以后的患者，運(yùn)動(dòng)無力可以發(fā)展為完全的四肢癱瘓。

SMN1基因是一個(gè)端�；�因，編碼功能完整的SMN蛋白，SMN2基因與SMN1僅存在7個(gè)堿基差異，并影響第7外顯子的剪接，導(dǎo)致在pre-mRNA的剪接過程中，85%的SMN2mRNA外顯子7被選擇性剪接，僅有15%的SMN2表達(dá)全長(zhǎng)有功能SMN蛋白。

Nusinersen是最近批準(zhǔn)的SMA靶向治療方法之一，能夠特異性識(shí)別SMN2基因外顯子7的剪接沉默子，調(diào)節(jié)SMN2基因pre-mRNA的剪接過程增強(qiáng)外顯子7的翻譯，從而增加SMN蛋白的表達(dá)。它必須通過鞘內(nèi)注射給藥，可以直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液中，從而改善運(yùn)動(dòng)功能、提高生存率，改變SMA的疾病進(jìn)程。

這項(xiàng)單中心回顧性觀察隊(duì)列研究的目的是報(bào)告在法國(guó)雷蒙-龐加萊大學(xué)醫(yī)院的SMAI至III型的成人隊(duì)列中Nusinersen治療的真實(shí)臨床經(jīng)驗(yàn)。

研究方法

對(duì)2018年9月至2020年8月在雷蒙-龐加萊大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和重癥監(jiān)護(hù)室接受Nusinersen連續(xù)治療的5q-SMA成人患者進(jìn)行單中心回顧性觀察研究，納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)基因檢測(cè)確診的5q-SMA；評(píng)估鞘內(nèi)注射的可行性；進(jìn)行Nusinersen藥物治療；對(duì)于III型疾病患者，應(yīng)得到專家委員會(huì)的批準(zhǔn)。

在第1、14、28和63天鞘內(nèi)注射12mg，之后每4個(gè)月每注射一次。每位患者每次注射均住院24小時(shí)，以進(jìn)行監(jiān)測(cè)。每次注射后患者平臥2小時(shí)，并在前3小時(shí)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何早期不良反應(yīng)。

采用32項(xiàng)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表（MFM-32）來評(píng)估整體運(yùn)動(dòng)功能，MFM量表包括三個(gè)分區(qū)：D1區(qū)站立和轉(zhuǎn)移，D2區(qū)軀干與近端肢體運(yùn)動(dòng)功能，D3區(qū)遠(yuǎn)端肢體運(yùn)動(dòng)功能。采用加拿大作業(yè)表現(xiàn)測(cè)量表（COPM）評(píng)估在自我護(hù)理、生產(chǎn)力和休閑領(lǐng)域的表現(xiàn)的自我感知，此量表采用30分鐘的半結(jié)構(gòu)化訪談中進(jìn)行。還進(jìn)行呼吸功能測(cè)試，包括坐位和仰臥位的肺活量測(cè)量、最大吸氣和呼氣壓力，以及用力吸氣鼻內(nèi)壓。最后根據(jù)MFM總分是小于還是大于等于平均值（15.6%）分為兩組。

結(jié)果

總共報(bào)告了18例在研究期間接受Nusinersen治療的患者，包括6例女性和12例男性，基線年齡為21-39歲。其中I型例，Ibis型5例，II型9例，III型2例。其中大多數(shù)人有3個(gè)SMN2基因拷貝（13/18,72.2%），所有人都不能行走。14例患者（77.8%）患者需要行無創(chuàng)通氣，4例患者（22.2%）患者行氣管切開。患者的中位體重指數(shù)（BMI）為17.6±5.1，治療前的中位體重為43.0kg±17.2kg，2例患者（11.1%）需要進(jìn)行胃造口術(shù)以獲得營(yíng)養(yǎng)支持。17例患者（94.4%）進(jìn)行了手術(shù)關(guān)節(jié)融合術(shù)，平均平均年齡為13.0±4.3。Walton的基線中位數(shù)為9分，在沒有幫助的情況下不可能做到相應(yīng)的坐姿，也不能完成喝水或進(jìn)食。Boston的基線中位數(shù)為8分，相當(dāng)于可以自己使用輪椅進(jìn)行移動(dòng)。表1為患者的基線特征。

MFM-32總分平均得分為15.6%，18例患者中，10例得分低于15.6%，8例得分等于或大于15.6%。只有2例III型SMA患者的MFM評(píng)分較高。MFM-32總分、D2和D3亞分，以及隨著時(shí)間的推移握力和捏力的遠(yuǎn)端力量量化。在總體人群中，這三個(gè)變量在總體人群中均無顯著變化（P=0.37、P=0.70和P=0.53），在低-MFM-32和高-MFM-32亞組之間無顯著差異（P=0.98、P=0.94和P=0.86）。

在COPM表現(xiàn)評(píng)分方面，有一半的患者超過了MCID閾值，5/10例低MFM患者，4/8例高M(jìn)FM患者。高M(jìn)FM組的評(píng)分從第0天到第303天均有顯著改善（P=0.01）。總體人群的COPM滿意度評(píng)分在第0天至第183天之間有顯著改善（P=0.02）。總體人群中有一半的患者和每個(gè)亞組中有一半的患者超過了MCID閾值。

根據(jù)MFM-32評(píng)分<或≥總組的平均值（15.6%）進(jìn)行的呼吸功能檢測(cè)結(jié)果顯示，每個(gè)測(cè)試參數(shù)（肺活量測(cè)量、最大吸氣和呼氣壓力，以及用力吸氣鼻內(nèi)壓）均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。< p>

結(jié)論

基于5q-SMA的嚴(yán)重殘疾成人的常規(guī)運(yùn)動(dòng)評(píng)估的整體穩(wěn)定性可以他們?cè)谌粘Ｉ�活活�?dòng)中使用基于自我感知和自主性的更敏感的工具，如COPM。我們發(fā)現(xiàn)，只有在人群中初始MFM-32評(píng)分高于平均值的患者中，COPM表現(xiàn)評(píng)分從第0天到第303天有顯著改善，這表明基線殘疾的嚴(yán)重程度可能會(huì)影響治療效果。

參考文獻(xiàn)

1.Lefeuvre C, Brisset M, Sarlon M, et al. Nusinersen treatment in adults with severe spinal muscular atrophy: A real-life retrospective observational cohort study. REVUENEUROLOGIQUE .2022;178(3):234-240.doi:10.1016/j.neurol.2021.10.010

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