一、基本信息
概述:法布里病(Fabry disease)是一種罕見的X連鎖遺傳性疾病,由于X染色體長(zhǎng)臂中段編碼α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因突變,導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A結(jié)構(gòu)和功能異常,使其代謝底物三已糖神經(jīng)酰胺(Globotriaosylceramide,GL-3)和相關(guān)鞘糖脂在全身多個(gè)器官內(nèi)大量堆積所導(dǎo)致的臨床綜合征。
病因:法布里病屬于溶酶體蓄積病。正常情況下,人體細(xì)胞溶酶體中α-半乳糖苷酶A可水解神經(jīng)鞘脂類化合物(絕大部分為三己糖神經(jīng)酰胺GL-3)末端的α-半乳糖殘基,而Fabry病患者位于Xq22染色體上編碼α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的GLA 基因突變(目前已發(fā)現(xiàn)大于800種),導(dǎo)致α-Gal A酶功能部分或全部缺失,導(dǎo)致GL-3的降解受阻,進(jìn)而GL-3在心、腎、肺、眼、腦和皮膚等多種器官的神經(jīng)及血管等組織細(xì)胞溶酶體中堆積,造成相應(yīng)的缺血、梗死及功能障礙。
流行病學(xué):確切發(fā)病率尚不清楚。國(guó)外報(bào)道在男性新生兒中發(fā)病率為1/110000~1/40000,國(guó)內(nèi)尚無人群發(fā)病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),有報(bào)道在終末期腎臟病透析患者中的患病率為0.12%。
二、疾病診斷
臨床表現(xiàn):Fabry病常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累,男性重于女性患者。由于α-Gal A底物GL-3的沉積是一個(gè)漸進(jìn)的過程,因此Fabry病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡增長(zhǎng)而常常累及不同的器官。
1.面容
男性患者多在12~14歲出現(xiàn)特征性面容,表現(xiàn)為眶上嵴外凸,額部隆起和嘴唇增厚。
2.皮膚血管角質(zhì)瘤
常見于經(jīng)典型患者,多見于“坐浴區(qū)”即臍膝之間的外生殖器、陰囊、臀部和大腿內(nèi)側(cè),凸出皮膚表面的紅色斑點(diǎn)。
3.神經(jīng)系統(tǒng)
多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)疼痛,表現(xiàn)為足底和手掌難以忍受的燒灼感,并放射到四肢近端,甚至出現(xiàn)痛性痙攣;自主神經(jīng)受累時(shí)表現(xiàn)為少汗或無汗;中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)多表現(xiàn)為早發(fā)的短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中。
4.眼
特征性的表現(xiàn)包括結(jié)膜血管迂曲、角膜渦狀混濁、晶狀體后囊混濁和視網(wǎng)膜血管迂曲,嚴(yán)重者可導(dǎo)致視力降低甚至喪失。常為女性患者就診的主要原因之一。
5.消化道
多在進(jìn)食后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、痙攣性腹痛和腹瀉等癥狀,也可表現(xiàn)為吸收不良或便秘。
6.腎臟
早期表現(xiàn)為尿濃縮功能障礙如夜尿增多、多尿和遺尿,隨病程進(jìn)展可逐漸出現(xiàn)蛋白尿,甚至達(dá)腎病綜合征水平,伴隨腎功能損害,多在30歲左右進(jìn)入終末期腎病。
7.心血管系統(tǒng)
可表現(xiàn)為高血壓、冠狀動(dòng)脈受累導(dǎo)致的心肌缺血,心臟瓣膜病變和肥厚性心肌病,嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗死和心力衰竭。多為疾病的晚期表現(xiàn)和主要的死亡原因。
輔助檢查:
1.實(shí)驗(yàn)室檢查
早期常規(guī)生化檢查并無特殊提示。腎臟受累時(shí)可出現(xiàn)蛋白尿和腎功能異常,也是很多患者就診的主要原因。特征性的檢查為外周血白細(xì)胞、血漿(血清)或培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中α-Gal A酶活性降低,血和尿中GL-3水平升高,可臨床診斷大部分患者,但確診需要GLA基因檢測(cè)。
2.影像
影像學(xué)缺乏特征性的改變。心臟超聲檢查可能會(huì)提示肥厚性心肌病,主要表現(xiàn)為左心室肥厚,需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室及病理檢查。
3.病理
該病可引起腎臟、皮膚、心肌和神經(jīng)組織內(nèi)廣泛的糖鞘磷脂結(jié)晶沉積,相應(yīng)組織病理學(xué)具有特征性改變(詳見診斷部分)。
診斷:典型的臨床、病理表現(xiàn)有重要的提示作用,α-Gal A酶活性的檢測(cè)不但可以提示診斷該病還可以反映和預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度,GLA 相關(guān)基因檢測(cè)是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。
1.α-Gal A酶活性檢測(cè)
最為簡(jiǎn)易、快速?刹杉庵苎准(xì)胞、血漿、血清或培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。半合子經(jīng)典型男性患者缺乏該酶活性,部分僅心臟受累的男性法布里患者酶活性可在1%~20%。經(jīng)典發(fā)病的女性雜合子患者酶可能會(huì)是低活性(≤10%)、活性中等降低(20%~40%)或者活性正常。需要注意的是,約30%女性患者的酶活性可在正常范圍,故該酶活性正常者不能除外該病。
2.血和尿GL-3測(cè)定
血和尿GL-3檢測(cè)可作為輔助診斷法布里病的一項(xiàng)生化診斷指標(biāo),男性患者血、尿GL-3,血漿脫乙酰基GL-3(lyso-GL3)水平均明顯高于健康人。對(duì)于診斷困難的女性患者,檢測(cè)血漿lyso-GL3水平敏感性(82.4%)較檢測(cè)血α-Gal A酶活性敏感性(23.5%)高。
3.病理檢查
腎臟、皮膚、心肌和神經(jīng)組織內(nèi)廣泛的糖鞘磷脂結(jié)晶沉積,偏振光下呈雙折光的十字形,光鏡下可見相應(yīng)的組織細(xì)胞空泡改變,電鏡下表現(xiàn)為組織細(xì)胞(如腎小球足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞以及皮膚汗腺細(xì)胞等)胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨“髓樣小體”。
4.基因檢測(cè)
基因測(cè)序作為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn),但價(jià)格昂貴。可提取外周血、頭發(fā)毛囊或其他組織,提取DNA進(jìn)行GLA相關(guān)基因檢測(cè)。
鑒別診斷:不同臟器受累需要與相應(yīng)的疾病進(jìn)行鑒別。如出現(xiàn)蛋白尿和腎功能不全,需與原發(fā)性腎小球腎炎或其他繼發(fā)性腎小球疾病進(jìn)行鑒別。尿沉渣檢查可見有脂質(zhì)包涵體的細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)檢查,如發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細(xì)胞,鏡檢尿沉渣常可見內(nèi)含雙折光脂質(zhì)的泡沫樣上皮細(xì)胞,此脂質(zhì)細(xì)胞在偏光鏡下形似馬耳他十字架,對(duì)本病具有提示意義,腎臟穿刺組織病理檢查能較好鑒別。
心臟受累的患者需與其他原因?qū)е碌姆屎裥孕募〔、淀粉樣變、心律失常、心功能不全進(jìn)行鑒別,免疫固定電泳、心肌活檢、相關(guān)酶學(xué)及GLA 基因檢測(cè)有助于鑒別。
周圍神經(jīng)性疼痛需與幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、雷諾綜合征和其他原因?qū)е碌母杏X神經(jīng)病等鑒別。關(guān)節(jié)X線檢查、免疫指標(biāo)檢查和相關(guān)酶學(xué)檢查有助于鑒別其他疾病。
消化道癥狀需與腸胃炎、消化不良、腸易激綜合征和鉛中毒等疾病相鑒別,胃腸鏡檢查、重金屬及毒物檢測(cè)有助于除外相關(guān)疾病。
年輕患者出現(xiàn)嚴(yán)重的痛性神經(jīng)病變或有癲癇、偏癱、人格與行為改變,伴進(jìn)行性腎心血管和腦血管的功能障礙,應(yīng)想到本病,MRI可早期發(fā)現(xiàn)腦損害,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)酶學(xué)及基因檢測(cè)以確診。
三、治療方式
治療:
1.非特異性治療
針對(duì)各臟器受累情況給予相應(yīng)的對(duì)癥處理(表27-1)
2.特異性治療
酶替代治療,即利用基因重組技術(shù)體外合成α-Gal A替代體內(nèi)缺陷的酶。適時(shí)開始酶替代治療可減少患者細(xì)胞內(nèi)GL-3的沉積,減輕肢端疼痛、胃腸道癥狀,改善心肌肥厚,穩(wěn)定腎功能,進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后(表27-2)。
目前進(jìn)入臨床的產(chǎn)品有兩種。一種是α-半乳糖苷酶A(Agalsidase-α),另一種是β-半乳糖苷酶A(Agalsidase-β)。α-半乳糖苷酶A 0.2mg/kg,每2周1次,可顯著減輕神經(jīng)痛,提高腦血流速,改善腎功能,但對(duì)蛋白尿的影響不肯定。β-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg,每2周1次,可有效使腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞GL-3沉積的消失,同樣使心臟、皮膚的微血管內(nèi)皮細(xì)胞GL-3含量也有顯著下降,但神經(jīng)疼痛減輕作用不明顯。酶替代療法用于小兒或雜合子女性的患者的治療同樣安全、有效。
目前推薦不論年齡或是否為攜帶者,只要有臨床癥狀即應(yīng)開始酶替代治療,α-半乳糖苷酶A 0.2mg/kg,每2周1次,或者β-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg,每2周1次。對(duì)已透析或腎移植者也應(yīng)給予酶替代治療,可有效改善腎外癥狀,提高生活質(zhì)量,更能延緩該病進(jìn)展。主要藥物不良反應(yīng)為輸注反應(yīng),表現(xiàn)為皮疹、頭痛、腹痛和發(fā)熱等,甚至出現(xiàn)過敏性休克,通?山(jīng)對(duì)癥治療而有效緩解。妊娠、哺乳期女性患者和合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者不建議給予酶替代治療。
診療流程圖:
法布里病診療流程圖
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