一、基本信息

概述：腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）是一組遺傳性周圍神經(jīng)病。目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因達60余種。其主要特點為慢性進行性、長度依賴的運動及感覺神經(jīng)病，最常見表現(xiàn)為下肢起病的、緩慢進展的肢體遠端肌肉萎縮，無力和感覺缺失。根據(jù)上肢運動神經(jīng)傳導速度主要分為髓鞘型和軸索型。根據(jù)遺傳方式、臨床表現(xiàn)以及電生理，CMT主要亞型包括CMT1-4以及CMTX。此外還有CMT5-7、dHMN（遠端型遺傳性運動神經(jīng)病）、HNPP（遺傳壓迫易感周圍神經(jīng)�。�。在每個亞型中，不同字母代表不同基因突變（如CMT1A，CMT1B）。

病因：CMT為一組由不同基因突變導致的周圍神經(jīng)病。這些基因編碼的蛋白表達于周圍神經(jīng)的髓鞘或軸索，突變導致周圍神經(jīng)髓鞘形成缺陷或軸索功能異常。

遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳等。常見的突變基因包括PMP22，MPZ，GJB1，MFN2。常見的亞型為CMT1，CMT2，CMTX。CMT1為常染色體顯性遺傳的脫髓鞘性CMT，其中CMT1A為最常見的CMT亞型（占40～50％），其突變基因為PMP22；CMT1B占CMT1的3～5％，其突變基因為MPZ。X連鎖隱性遺傳的CMTX1為第2常見的CMT亞型（占10％），其突變基因為GJB1。CMT2為軸索性CMT，其中常見的突變基因包括MFN2（占CMT2的20％）、MPZ（占CMT2的5％）、NEFL和GDAP1等。CMT4為常染色體隱性遺傳的脫髓鞘性CMT，其最常見的突變基因為GDAP1。PMP22重復、GJB1突變、PMP22缺失、MPZ突變、MFN2突變這5種亞型占所有CMT的92％。

流行病學：CMT的總體發(fā)病率約為40/100 000，發(fā)病率在人種間無明顯差別。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：CMT的主要臨床表現(xiàn)為下肢遠端為主，并逐漸向近端發(fā)展的肢體肌肉萎縮、無力及感覺喪失。常見臨床表現(xiàn)為運動能力不如同齡人，跑步困難，易扭腳，足下垂，小腿腓腸肌萎縮形似“鶴腿”；查體可發(fā)現(xiàn)弓形足、錘狀趾，遠端肢體為主的無力萎縮，深感覺減退�；颊咄ǔ�20歲前起病，緩慢進展，疾病后期可能嚴重影響活動，但很少導致完全殘疾，也不影響正常壽命。但有些特殊類型可能起病早且嚴重：如Dejerine-Sottas綜合征患者嬰兒期起病，導致低張力的軟嬰、運動發(fā)育遲滯等。少數(shù)CMT可有周圍神經(jīng)病以外的其他表現(xiàn)：CMTX1型可有卒中樣發(fā)作伴MRI白質可逆性病變；CMT5型伴錐體束征；CMT6型伴視神經(jīng)萎縮；CMT7型伴色素性視網(wǎng)膜炎。

輔助檢查：

1.電生理檢查

電生理檢查對于區(qū)分脫髓鞘性和軸索性神經(jīng)病十分重要，同時可以檢測是否有臨床下的感覺神經(jīng)受累，有助于CMT的分型；此外，節(jié)段性運動神經(jīng)傳導檢測在脫髓鞘型CMT與CIDP的鑒別中也有重要作用。均勻的神經(jīng)傳導速度減慢（上肢運動神經(jīng)傳導速度＜38m/s）提示脫髓鞘型CMT（CMT1以及CMT4），而神經(jīng)傳導速度正常或輕度減慢（正中或尺神經(jīng)運動傳導速度＞38m/s）、伴有復合肌肉動作電位及感覺動作電位波幅降低提示CMT2。當上肢的運動神經(jīng)傳導速度位于25～45m/s的中間值時，需要警惕CMTX1。脫髓鞘型CMT的運動神經(jīng)傳導速度通常均勻減慢，若出現(xiàn)明顯的波形離散、傳導阻滯通常提示CIDP可能性大。但在MPZ基因突變的CMT1B中，偶爾會出現(xiàn)傳導阻滯；CMTX1中，有時可有不對稱的傳導速度減慢，可有明顯的波形離散甚至傳導阻滯。

2.遺傳學檢查

基因檢測對于CMT的診斷和分型十分重要。鑒于PMP22、MPZ、GJB1及MFN2基因突變在CMT中占90％以上，故可以根據(jù)患者的臨床和電生理特征選擇可能相關的基因進行一代測序檢測。隨著高通量測序技術的普及，對于常染色體顯性的脫髓鞘性周圍神經(jīng)病，可首先采用MLPA技術進行PMP22基因重復突變的檢測，如果陰性再選擇高通量測序方法對更多相關基因進行檢測。

3.神經(jīng)病理檢查

隨著基因檢測方法應用，絕大多數(shù)疑診病例無需進行神經(jīng)活檢。但當臨床及肌電圖不典型時，可通過神經(jīng)活檢來協(xié)助鑒別診斷。

診斷：CMT的診斷依靠臨床表現(xiàn)和體格檢查、電生理檢查及基因檢測。對于緩慢進展的肢體遠端肌肉無力萎縮、弓形足、伴或不伴有輕度感覺異常，電生理提示感覺運動性周圍神經(jīng)病的患者，無論有無陽性家族史，需考慮到遺傳性周圍神經(jīng)病，特別是CMT。基因檢測是確診CMT及進行分型的核心手段。

產(chǎn)前診斷：對于嚴重致殘的類型，在家屬充分知情、征求意見后，可考慮再次生育時進行產(chǎn)前診斷。

鑒別診斷：

1.CMT主要需要與一些累及周圍神經(jīng)的其他遺傳性疾病相鑒別，如Krabbe腦白質營養(yǎng)不良、異染性腦白質營養(yǎng)不良、線粒體病、遺傳性痙攣性截癱和遺傳性共濟失調等。它們除具有周圍神經(jīng)病以外，還有神經(jīng)系統(tǒng)其他部位和非神經(jīng)組織器官受累的表現(xiàn)，而CMT較少有周圍神經(jīng)以外的其他系統(tǒng)受累。另一些以周圍神經(jīng)受累為主的遺傳性病，如遠端遺傳性運動神經(jīng)�。╠HMN）、Refsum病、家族性淀粉樣變性、巨軸索神經(jīng)病和遺傳性壓迫易感周圍神經(jīng)病等，需要在臨床和電生理檢查基礎上，選擇必要的生化檢驗、神經(jīng)活檢病理和基因檢測來加以鑒別。此外，還需要與遠端型肌病和下運動神經(jīng)元綜合征（如脊肌萎縮癥）相鑒別，肌電圖及必要的肌肉活檢病理及基因檢測有助于鑒別診斷。

2.CMT需要與獲得性周圍神經(jīng)病相鑒別，如CIDP（慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根周圍神經(jīng)�。�、副蛋白血癥相關周圍神經(jīng)病，軸索性如中毒、代謝相關周圍神經(jīng)病和多灶運動神經(jīng)病等。CMT通常在青少年或幼年起病，起病年齡晚需警惕獲得性周圍神經(jīng)病。CMT多起病隱匿、數(shù)年內緩慢加重，而獲得性周圍神經(jīng)病多病程較短。查體發(fā)現(xiàn)弓形足、錘狀趾、鶴腿癥狀提示CMT可能性大。脫髓鞘型CMT的運動神經(jīng)傳導速度通常均勻減慢，若出現(xiàn)明顯的波形離散、傳導阻滯，通常提示CIDP可能性大。CMT的腦脊液蛋白可輕度升高，但若明顯升高（如＞1g/L）則需考慮CIDP等獲得性周圍神經(jīng)病可能。

三、治療方式

治療：目前，CMT的治療主要是支持治療，沒有改善疾病的特異性藥物。適當?shù)闹С种委熌軌蝻@著改善患者的生活質量。

1.康復治療

規(guī)范的康復治療能夠延緩疾病造成的功能障礙如關節(jié)畸形等，維持更好的生活功能和姿態(tài)。支具鞋等可改善行走步態(tài)。

2.外科矯形治療

對于嚴重的骨骼畸形，特別如高足弓、錘狀趾畸形，手術矯形可能有益。

3.盡量避免使用可能加重CMT的藥物

如長春新堿、胺碘酮、硼替佐米、鉑類、氨苯砜、來氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司他夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他濱等。

4.遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷

CMT類型眾多，基因確診后建議遺傳咨詢，明確病因及家系成員風險。對于嚴重致殘的類型，在家屬充分知情、征求意見后，可考慮再次生育時進行產(chǎn)前診斷。

診療流程圖：

腓骨肌萎縮癥（CMT）診療流程

遺傳咨詢：CMT類型眾多，基因確診后建議遺傳咨詢，明確病因及家系成員風險。

遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳等。常見的突變基因包括PMP22，MPZ，GJB1，MFN2。常見的亞型為CMT1，CMT2，CMTX。CMT1為常染色體顯性遺傳的脫髓鞘性CMT，其中CMT1A為最常見的CMT亞型（占40～50％），其突變基因為PMP22；CMT1B占CMT1的3～5％，其突變基因為MPZ。X連鎖隱性遺傳的CMTX1為第2常見的CMT亞型（占10％），其突變基因為GJB1。CMT2為軸索性CMT，其中常見的突變基因包括MFN2（占CMT2的20％）、MPZ（占CMT2的5％）、NEFL和GDAP1等。CMT4為常染色體隱性遺傳的脫髓鞘性CMT，其最常見的突變基因為GDAP1。PMP22重復、GJB1突變、PMP22缺失、MPZ突變、MFN2突變這5種亞型占所有CMT的92％。

預后：因病程進展緩慢，預后尚好。疾病后期可能嚴重影響活動，但很少導致完全殘疾，也不影響正常壽命。

參考文獻：

[1] Pareyson D, Marchesi C. Diagnosis, natural history, and management of Charcot-Marie-Tooth disease. Lancet Neurol, 2009,8:654-667.

[2] Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM. Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev Neurol, 2013,9:562-571.

[3] Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, et al. Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol, 2011,69:22-33.

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