11月17日，騰訊公布了一項人工智能助力藥物發(fā)現(xiàn)的新進展。
通過騰訊自研的提升蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測精度的新方法，聯(lián)合研究團隊首次解析了II型5a還原酶（SRD5A2）的三維結(jié)構(gòu)，揭示了治療脫發(fā)和前列腺增生的藥物分子“非那雄胺”對于該酶的抑制機制，這將有助于深化研究相關疾病的病理學機制及藥物優(yōu)化。
此次，騰訊AI Lab采用“從頭折疊”的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方法幫助解析了SRD5A2晶體結(jié)構(gòu)，并通過自研AI工具“ tFold”有效提升了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測精度，在科研突破中發(fā)揮了核心作用。除了在SRD5A2結(jié)構(gòu)中的應用，這套方法還可以拓展應用于蛋白質(zhì)分子和病理學機制的相關研究中。
該項聯(lián)合研究成果于近日登上了國際頂級期刊Nature子刊《 Nature Communications》。論文題為《人體類固醇II型5a還原酶與抗雄激素藥物非那雄胺的結(jié)構(gòu)研究》，由南科大生物系魏志毅副教授課題組與匹茲堡大學張誠教授、新加坡A*STAR研究所范昊研究員、騰訊AI Lab黃俊洲博士帶領的研究小組合作完成。本次得到權威學術期刊發(fā)表及評審的高度評價，也驗證了該成果對藥物研發(fā)的創(chuàng)新價值。
據(jù)了解，tFold工具還在CAMEO（全球唯一的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測自動評估平臺）的國際測評中連續(xù)半年保持周度冠軍。目前，tFold公測版本已通過騰訊“云深智藥（iDrug）”平臺官網(wǎng)對外開放。
“從頭折疊”新方法破解晶體學難題
在人體內(nèi)，性激素有促進性器官成熟、副性征發(fā)育及維持性功能等作用。
二氫睪酮是人體中已知最強的雄激素，對于人體的發(fā)育和生理活動至關重要，但同時也需要保持合理的平衡。一方面，二氫睪酮控制著男性性器官的發(fā)育，水平過低將導致男性性征缺陷。另一方面，水平過高又是導致前列腺增生和脫發(fā)的罪魁禍首。
合成性激素依賴類固醇還原酶，二氫睪酮即由SRD5A2催化合成。因此，當患者因為二氫睪酮水平過高而出現(xiàn)前列腺增生和脫發(fā)問題時，可以通過抑制SRD5A2來降低患者二氫睪酮水平。作為SRD5A2的高效抑制劑，非那雄胺（finasteride）被廣泛用于治療這類疾病。
盡管SRD5A2具有重要生理作用，其高分辨率結(jié)構(gòu)信息卻十分缺乏，導致SRD5A2催化二氫睪酮合成的機理以及非那雄胺抑制SRD5A2酶活的機制并不清晰。
這是由于SRD5A2具有獨特的七次跨膜結(jié)構(gòu)，其與人類全部已知結(jié)構(gòu)的蛋白在結(jié)構(gòu)上存在較大差異，難以通過“模板建模”（template-based modeling）方法獲得初始構(gòu)型來解析晶體數(shù)據(jù)。同時又因為SRD5A2是一類多次跨膜蛋白，使得傳統(tǒng)的用于獲取蛋白質(zhì)晶體相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦難以奏效。
為了解決這一難題，騰訊AI Lab科研團隊采用了難度更高的“從頭折疊”（de novo folding）方法來預測SRD5A2蛋白的三維結(jié)構(gòu)，并將其用于“分子置換”（molecular replacement, MR）的初始構(gòu)型來解析晶體數(shù)據(jù)。
所謂“從頭折疊”，是相對于“模板建模”的一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方法�！澳０褰！笔悄壳白钇毡榈牡鞍捉Y(jié)構(gòu)預測手段，但有一個使用前提——人類已知的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（即PDB）當中，必須存在和預測的蛋白相似的結(jié)構(gòu)，否則就無法使用。而騰訊AI Lab采用的“從頭折疊”方法則跳出了這個限制，可以不依賴于模板來預測蛋白結(jié)構(gòu)。
但此前，通過“從頭折疊”方法預測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)精度不高，難以滿足晶體數(shù)據(jù)解析的精度需要。而在騰訊tFold工具加持下得到的高精度“從頭折疊”的結(jié)構(gòu)模型，為分子置換方法提供相位，繼而解析確定2.8？ 原子級別精度的SRD5A2晶體結(jié)構(gòu)。
這一結(jié)果能直接推進我們對體內(nèi)SRD5A2活性失調(diào)引發(fā)的各類疾病的理解，進而為基于SRD5A2結(jié)構(gòu)的藥物開發(fā)提供更多有價值的參考信息。
《Nature Communications》的一位評審對此創(chuàng)新方法給予了高度評價：“作者能用預測的分子置換（MR）模型來確定晶體結(jié)構(gòu)，這一點非常有趣。本評審認為該技術確實非常出色，整個X射線晶體學界將從該方法中受益匪淺�！�
《Nature Communications》期刊評審評論原文節(jié)選
自研冠軍級tFold工具突破蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測精度
騰訊AI Lab自研的tFold工具正是破解 SRD5A2蛋白結(jié)構(gòu)這一重要難題的關鍵。為了提升“從頭折疊”方法（又稱“自由建�！保┑木�，tFold工具通過三項技術創(chuàng)新，實現(xiàn)了蛋白結(jié)構(gòu)預測精度的大幅提升。
首先，實驗室研發(fā)了“多數(shù)據(jù)來源融合”（multi-source fusion）技術，來挖掘多組多序列聯(lián)配（multiplesequence alignment, MSA）中的共進化信息。
然后，借助 “深度交叉注意力殘差網(wǎng)絡” （deep cross-attention residual network，DCARN），能極大提高一些重要的蛋白2D結(jié)構(gòu)信息（如：殘基對距離矩陣）的預測精度。
最后，通過一種新穎的“模板輔助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，將自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的結(jié)構(gòu)信息加以有效融合，從而大大提高了最終3D建模的準確性。
在研究方面，tFold平臺已在國際公認最權威的測試平臺CAMEO上證明其創(chuàng)新價值及有效性。騰訊AI Lab于2020年初在CAMEO平臺注冊了自動化蛋白結(jié)構(gòu)預測服務器tFold server，并自2020年6月起至今一直保持周度（圖1）、月度、季度、半年度冠軍。tFold server在一般案例上領先業(yè)內(nèi)權威方法6%以上，在困難案例上則領先12%以上。
在應用方面，tFold server的公測版也已經(jīng)在騰訊“云深智藥”平臺發(fā)布。用戶可以手動輸入待預測的氨基酸序列或從本地上傳FASTA格式的序列文件。在經(jīng)過一定時間的計算之后，用戶即可得到使用“從頭折疊”方法預測得到高精確度蛋白結(jié)構(gòu)（下圖）。
tFold server的3D Modeling輸出頁面。左邊部分為從頭折疊得到的3D蛋白模型；右邊部分是該3D模型在給定的預測殘基對距離矩陣下的偏差。
騰訊“云深智藥”用AI持續(xù)助力藥物發(fā)現(xiàn)
依托大數(shù)據(jù)挖掘與機器學習等先進技術優(yōu)勢，騰訊正致力于推動AI與醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的深度結(jié)合，助力社會整體醫(yī)療水平提升。
據(jù)了解，“云深智藥”是騰訊發(fā)布的首個AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，整合了騰訊AI Lab和騰訊云在前沿算法、優(yōu)化數(shù)據(jù)庫以及計算資源上的優(yōu)勢，致力于幫助用戶大幅度減少尋找潛在活性化合物的時間和成本。
騰訊「云深智藥」平臺主要功能
“云深智藥”的五大模塊覆蓋臨床前新藥發(fā)現(xiàn)全流程，目前各功能模塊正持續(xù)完善與升級。除蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測外，平臺還上線了分子生成模塊。AI驅(qū)動的分子生成模型是輔助小分子藥物設計的重要工具之一，不僅能加速藥物發(fā)現(xiàn)流程，還能啟發(fā)藥化專家跳出現(xiàn)有的分子庫，探索更大的化合物空間。該模塊還整合了ADMET屬性預測功能，可對生成的新分子實時進行屬性篩選。
此外，平臺的逆合成算法也已取得了一定進展，計劃于明年上線。其它小分子和大分子藥物發(fā)現(xiàn)功能模塊也將逐步上線。
除藥物研發(fā)以外，騰訊AI Lab也在影像篩查、病理診斷等多個醫(yī)療領域持續(xù)探索，不斷拓展和深化研究與應用。
在AI助力醫(yī)療技術方面，實驗室聯(lián)合多家合作單位研發(fā)了中國首款智能顯微鏡，幫助醫(yī)生提高工作效率。2020年10月，在免疫組化樣本（IHC）分析的基礎上，智能顯微鏡新增了針對宮頸液基細胞（TCT）標本進行臨床樣本的顯微圖像進行觀察、篩選、標記功能，并已獲得國家藥監(jiān)局審批證書。
在病理研究領域，騰訊AI Lab也研發(fā)出了世界領先的前沿算法，比如斬獲MICCAI 2020 CPM-RadPath挑戰(zhàn)賽第一名的算法，能夠準確區(qū)分神經(jīng)膠質(zhì)瘤（大腦最常見腫瘤）的不同亞型并進行分級，有望彌補人工診斷效率低、主觀因素影響較大等問題。
此外，騰訊AI Lab在今年早些時候與南方醫(yī)院合作發(fā)表了名為《基于病理圖片的結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性預測模型的開發(fā)和解釋》的文章，利用算法模型可輔助病理醫(yī)生篩查結(jié)直腸癌中微衛(wèi)星不穩(wěn)定亞型，降低微衛(wèi)星不穩(wěn)定篩查的條件要求，幫助更多的地方醫(yī)院也有能力執(zhí)行這樣的篩查。
